Fue fundada el 1 de diciembre de 1529 por Agustín de Castañeda al incautarse el territorio de la ciudad, diez años después de la llegada de los españoles a México.En 1723 se formó la República de Zacatelco; conseguido mediante la unión de los pueblos que engloban las porciones sureñas de Tlaxcala, se manifestó como república hasta 1818 y en 1822 se reformó como alcaldía.
Durante la Revolución Mexicana las figuras históricas más destacadas de la ciudad fueron los Hermanos Arenas, fueron miembros de las fuerzas tlaxcaltecas, quienes tuvieron luchas de armas en el estado de Tlaxcala como en el estado de Puebla .
La palabra Zacatelco (en náhuatl: zaca-tlatēl-co, ‘Lugar de zacate’) Es un nombre dado por los franciscanos, proviene de los vocablos zacatl, que quiere decir zacate, de tlaltetl, que se traduce como terrón grande o montículo para adoratorio, y de la partícula locativa co, que denota lugar.
La mañana del pasado lunes el Presidente Municipal Tomás Orea Albarrán comentó que la historia de Zacatelco es la fusión de dos culturas e hizo la invitación para que los zacatelquenses a trabajar para conseguir y dar lo mejor de nuestra historia y de nuestra herencia cultural:
“Un pueblo que reconoce su pasado se fortalece para enfrentar las nuevas batallas por venir para construir las nuevas batallas y así tener un futuro mejor y de progreso”.